Decodificando la complejidad de la enfermedad de Alzheimer

Posted On Lunes, 02 Octubre 2023 15:26

 

Al analizar los cambios epigenómicos y de expresión genética que se producen en la enfermedad de Alzheimer, los investigadores identifican vías celulares que podrían convertirse en nuevos objetivos farmacológicos

Ana Trafton Noticias del MIT Fecha de publicación: 28 de septiembre de 2023

La enfermedad de Alzheimer afecta a más de 6 millones de personas en los Estados Unidos y existen muy pocos tratamientos aprobados por la FDA que puedan retardar la progresión de la enfermedad. Con la esperanza de descubrir nuevos objetivos para posibles tratamientos contra el Alzheimer, los investigadores del MIT han realizado el análisis más amplio hasta el momento de los cambios genómicos, epigenómicos y transcriptómicos que ocurren en cada tipo de célula en el cerebro de los pacientes con Alzheimer.

Utilizando más de 2 millones de células de más de 400 muestras de cerebro postmortem, los investigadores analizaron cómo se altera la expresión genética a medida que avanza el Alzheimer. También rastrearon cambios en las modificaciones epigenómicas de las células, que ayudan a determinar qué genes se activan o desactivan en una célula en particular. En conjunto, estos enfoques ofrecen la imagen más detallada hasta el momento de los fundamentos genéticos y moleculares del Alzheimer.

Los investigadores informan sus hallazgos en una serie de cuatro artículos que aparecen hoy en Cell. Los estudios fueron dirigidos por Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT, y Manolis Kellis, profesora de informática en el Laboratorio de Ciencias de la Computación e Inteligencia Artificial (CSAIL) del MIT y miembro del Instituto Broad del MIT y Harvard.

"Lo que nos propusimos hacer fue combinar nuestra experiencia computacional y biológica y observar imparcialmente el Alzheimer a una escala sin precedentes en cientos de personas, algo que nunca antes se había hecho", dice Kellis. Los hallazgos sugieren que una interacción de cambios genéticos y epigenéticos se retroalimenta para impulsar las manifestaciones patológicas de la enfermedad. "Es un proceso multifactorial", dice Tsai. "Estos artículos juntos utilizan diferentes enfoques que apuntan a una imagen convergente de la enfermedad de Alzheimer en la que las neuronas afectadas tienen defectos en su genoma 3D, y eso es causal de muchos de los fenotipos de la enfermedad que vemos".

Una interacción compleja

Muchos esfuerzos para desarrollar fármacos para la enfermedad de Alzheimer se han centrado en las placas amiloides que se desarrollan en el cerebro de los pacientes. En su nuevo conjunto de estudios, el equipo del MIT buscó descubrir otros enfoques posibles analizando los impulsores moleculares de la enfermedad, los tipos de células más vulnerables y las vías biológicas subyacentes que impulsan la neurodegeneración.

Con ese fin, los investigadores realizaron análisis transcriptómicos y epigenómicos en 427 muestras de cerebro del Estudio de Órdenes Religiosas/Proyecto de Memoria y Envejecimiento (ROSMAP), un estudio longitudinal que ha rastreado la memoria, la motricidad y otros cambios relacionados con la edad en personas mayores desde 1994. Estas muestras incluyeron 146 personas sin deterioro cognitivo, 102 con deterioro cognitivo leve y 144 diagnosticados con demencia relacionada con el Alzheimer.

En el primer artículo de Cell , centrado en los cambios en la expresión genética, los investigadores utilizaron la secuenciación de ARN unicelular para analizar los patrones de expresión genética de 54 tipos de células cerebrales a partir de estas muestras e identificaron las funciones celulares que se veían más afectadas en los pacientes con Alzheimer. Entre los más destacados, encontraron alteraciones en la expresión de genes implicados en la función mitocondrial, la señalización sináptica y los complejos proteicos necesarios para mantener la integridad estructural del genoma.

Este estudio de expresión genética, dirigido por el ex postdoctorado del MIT Hansruedi Mathys, el estudiante graduado Zhuyu (Verna) Peng y el ex estudiante graduado Carles Boix, también encontró que las vías genéticas relacionadas con el metabolismo de los lípidos estaban muy alteradas. En un trabajo publicado en Nature el año pasado, los laboratorios Tsai y Kellis demostraron que el mayor riesgo genético de Alzheimer, llamado APOE4, interfiere con el metabolismo normal de los lípidos, lo que luego puede provocar defectos en muchos otros procesos celulares.

En el estudio dirigido por Mathys, los investigadores también compararon los patrones de expresión genética en personas que mostraban deterioros cognitivos y aquellos que no, incluidos algunos que permanecían alerta a pesar de tener cierto grado de acumulación de amiloide en el cerebro, un fenómeno conocido como resiliencia cognitiva. Ese análisis reveló que las personas cognitivamente resilientes tenían poblaciones más grandes de dos subconjuntos de neuronas inhibidoras en la corteza prefrontal. En las personas con demencia relacionada con el Alzheimer, esas células parecen ser más vulnerables a la neurodegeneración y la muerte celular.

"Esta revelación sugiere que poblaciones de neuronas inhibidoras específicas podrían ser la clave para mantener la función cognitiva incluso en presencia de la patología de Alzheimer", dice Mathys. "Nuestro estudio señala estos subtipos específicos de neuronas inhibidoras como un objetivo crucial para futuras investigaciones y tiene el potencial de facilitar el desarrollo de intervenciones terapéuticas destinadas a preservar las capacidades cognitivas en las poblaciones que envejecen".

Epigenómica

En el segundo artículo de Cell , dirigido por el ex postdoctorado del MIT Xushen Xiong, el estudiante graduado Benjamin James y el ex estudiante graduado Carles Boix PhD '22, los investigadores examinaron algunos de los cambios epigenómicos que ocurrieron en 92 personas, incluidos 48 individuos sanos y 44 con Alzheimer en etapa temprana o tardía. Los cambios epigenómicos son alteraciones en las modificaciones químicas o el empaquetado del ADN que afectan el uso de un gen particular dentro de una célula determinada.

Para medir esos cambios, los investigadores utilizaron una técnica llamada ATAC-Seq, que mide la accesibilidad de sitios en todo el genoma con resolución unicelular. Al combinar estos datos con datos de secuenciación de ARN unicelular, los investigadores pudieron vincular la información sobre cuánto se expresa un gen con datos sobre qué tan accesible es ese gen. También podrían comenzar a agrupar genes en circuitos reguladores que controlen funciones celulares específicas, como la comunicación sináptica, la forma principal en que las neuronas transmiten mensajes por todo el cerebro.

Utilizando este enfoque, los investigadores pudieron rastrear los cambios en la expresión genética y la accesibilidad epigenómica que ocurren en genes que previamente se habían relacionado con el Alzheimer. También identificaron los tipos de células que tenían más probabilidades de expresar estos genes relacionados con enfermedades y descubrieron que muchos de ellos ocurren con mayor frecuencia en la microglía, las células inmunes responsables de limpiar los desechos del cerebro.

Este estudio también reveló que cada tipo de célula del cerebro sufre un fenómeno conocido como erosión epigenómica a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer, lo que significa que se pierde el patrón normal de sitios genómicos accesibles de las células, lo que contribuye a la pérdida de identidad celular.

El papel de la microglía

En un tercer artículo de Cell , dirigido por el estudiante graduado del MIT Na Sun y el científico investigador Matheus Victor, los investigadores se centraron principalmente en la microglía, que constituye del 5 al 10 por ciento de las células del cerebro. Además de eliminar los desechos del cerebro, estas células inmunitarias también responden a lesiones o infecciones y ayudan a las neuronas a comunicarse entre sí.

Este estudio se basa en un artículo de 2015 de Tsai y Kellis en el que encontraron que muchas de las variantes del estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) asociadas con la enfermedad de Alzheimer son predominantemente activas en células inmunes como la microglía, mucho más que en las neuronas u otros tipos de células. células del cerebro.

En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron la secuenciación de ARN para clasificar la microglía en 12 estados diferentes, basándose en cientos de genes que se expresan en diferentes niveles durante cada estado. También demostraron que a medida que avanza la enfermedad de Alzheimer, más microglia entran en estados inflamatorios. El laboratorio de Tsai también ha demostrado anteriormente que a medida que se produce más inflamación en el cerebro, la barrera hematoencefálica comienza a degradarse y las neuronas comienzan a tener dificultades para comunicarse entre sí.

Al mismo tiempo, existen menos microglías en el cerebro de la persona con Alzheimer en un estado que promueve la homeostasis y ayuda al cerebro a funcionar normalmente. Los investigadores identificaron factores de transcripción que activan los genes que mantienen la microglía en ese estado homeostático, y el laboratorio de Tsai ahora está explorando formas de activar esos factores, con la esperanza de tratar la enfermedad de Alzheimer programando la microglía que induce inflamación para que vuelva a un estado homeostático. .

Daño en el ADN

En el cuarto estudio Cell , dirigido por el científico investigador del MIT Vishnu Dileep y Boix, los investigadores examinaron cómo el daño del ADN contribuye al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Trabajos anteriores del laboratorio de Tsai han demostrado que el daño del ADN puede aparecer en las neuronas mucho antes de que aparezcan los síntomas del Alzheimer. Este daño es en parte consecuencia del hecho de que durante la formación de la memoria, las neuronas crean muchas roturas del ADN de doble cadena. Estas roturas se reparan rápidamente, pero el proceso de reparación puede volverse defectuoso a medida que las neuronas envejecen.

Este cuarto estudio encontró que a medida que se acumula más daño en el ADN en las neuronas, les resulta más difícil reparar el daño, lo que lleva a reordenamientos del genoma y defectos de plegamiento 3D.

"Cuando hay mucho daño en el ADN de las neuronas, las células, en su intento de reconstruir el genoma, cometen errores que provocan reordenamientos", dice Dileep. "La analogía que me gusta usar es que si tienes una grieta en una imagen, puedes volver a unirla fácilmente, pero si rompes una imagen y tratas de reconstruirla, cometerás errores". Estos errores de reparación también conducen a un fenómeno conocido como fusión genética, que ocurre cuando se producen reordenamientos entre genes, lo que conduce a una desregulación de los genes. Además de los defectos en el plegamiento del genoma, estos cambios parecen afectar predominantemente a los genes relacionados con la actividad sináptica, lo que probablemente contribuya al deterioro cognitivo observado en la enfermedad de Alzheimer.

Según los investigadores, los hallazgos plantean la posibilidad de buscar formas de mejorar la capacidad de reparación del ADN de las neuronas como una manera de frenar la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Además, el laboratorio de Kellis ahora espera utilizar algoritmos de inteligencia artificial, como modelos de lenguaje de proteínas, redes neuronales gráficas y modelos de lenguaje grandes, para descubrir fármacos que podrían apuntar a algunos de los genes clave que los investigadores identificaron en estos estudios.

Los investigadores también esperan que otros científicos utilicen sus datos genómicos y epigenómicos. "Queremos que el mundo utilice estos datos", dice Kellis. "Hemos creado repositorios en línea donde las personas pueden interactuar con los datos, acceder a ellos, visualizarlos y realizar análisis sobre la marcha". La investigación fue financiada, en parte, por los Institutos Nacionales de Salud y el consorcio CIRCUITS de la Fundación Cure Alzheimer.

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